Сюжетные события A Plague Tale: Innocence разворачиваются в 1349 году во Франции. Страна стенает от чумы, убивающей сотни и тысячи людей каждый день. Разносчиками заразы являются крысы, которые настолько осмелели, что блуждают по улицам столицы, не боясь никого и ничего. Людям ничего не остается, кроме как стараться выжить, используя огонь - это единственное средство, которое помогает побороть грызунов.

Юная Амиция и ее брат Гуго пытаются выбраться из Парижа. За ними гонится Инквизиция, считающая, что дети как-то причастны к происходящему в стране. В итоге героям придется объединить силы с другими подростками, чтобы спастись от казни и не быть съеденными толпами одичалых мелких хищников.