Главными действующими лицами игры Mass Effect: Andromeda являются Сара и Скотт Райдеры - брат и сестра, чей отец был "Первопроходцем". Он в числе прочих авантюристов отправился с исследовательской миссией к галактике Андромеда, в которой земляне обнаружили множество миров, пригодных для колонизации. Однако в процессе полета герои, очнувшиеся от стазиса, обнаружили, что их корабль "Гиперион" отклонился от курса, в результате чего миссия идет не по плану.

Столкнувшись с агрессивными кеттами, Райдерам необходимо защитить остальных колонистов, которые могут так и не проснуться от анабиоза. Изучая новые для себя миры, межгалактические путешественники становятся участниками невероятных событий, влекущих за собой непредвиденные последствия для всей вселенной.