События игры Mass Effect 2 разворачиваются спустя 2 года после того, как командору Шепарду и экипажу "Нормандии" удалось отразить атаку гетов, планировавших уничтожить галактику, призвав расу Жнецов. С тех пор все обитатели вселенной ощущали все более усиливающуюся панику, и теперь, когда окраинные колонии людей стали уничтожаться неведомым врагом, героям вновь предстоит рискнуть собой ради высшей цели.

Чтобы остановить неведомого врага, Шепарду нужно объединить силы с руководством корпорации "Цербер" - шовинистической группировкой, заинтересованной в увеличении влияния человечества во вселенной. Однако капитан "Нормандии" уверен, что его новые союзники имеют куда более далекоидущие планы, чем те, о которых рассказывают.