Событие игры Devil May Cry 5 разворачиваются в городе Ред Грейв, который стал полем битвы между человечеством и демоническими тварями. Некто по имени Уризен вторгся в мир людей и принялся сеять хаос и смерть, что вынудило легендарного охотника за нечистью Данте снова вступить в игру. Помогать ему в этом деле будет Вергилий — извечный соперник и тоже сын демона Спарды, решившего предать своих собратьев и стать на сторону смертных.

Геймплей DMC5 очень похож на предыдущие части серии, к тому же игра является прямым продолжением предыдущего релиза. Героям вновь предстоит вступить в схватку и выяснить, наконец, как с ними связан Неро, и откуда у него появились такие же демонические силы.